高迁移率族蛋白B1（High Mobility Group box 1 protein，HMGB1）是一种高度保守的核蛋白，存在于所有细胞类型中，其因在凝胶电泳过程中的快速迁移而得名[1]。
HMGB1作为含量最丰富的HMG蛋白家族成员，在典型哺乳动物细胞中的丰度可达约1×10⁶个细胞，其分布密度约为每10-15个核小体对应1个HMGB1分子[2]。HMGB1广泛表达于各种器官中，通常存在于细胞核中[3]。HMGB1蛋白是由一条215个氨基酸组成的单链多肽，其结构包含三个特征性功能域：N端A-box（AA1-79）、中央B-box（AA89-162）和C端酸性尾（AA186-215）[4]。人类HMGB1基因定位于13q12染色体，其基因组包含5个外显子和4个内含子。此外，HMGB1基因启动子区域不仅具有典型的TATA盒启动子，其还整合了数个转录因子结合位点以及一个沉默元件，这种复合调控机制使得HMGB1于稳态条件中可维持相对平稳的基础表达量[5]。与此同时，HMGB1还在不同物种中展现出高度的序列同源性，其中，大鼠与小鼠的HMGB1蛋白序列完全一致，同源性高达100%，且相较于人类HMGB1蛋白，仅存在C末端重复序列2个残基的置换差异[6]。
功能及作用机制
Ⅰ、功能
HMGB1于亚细胞定位中呈现功能多样性：在细胞核中主要参与DNA损伤修复、稳定染色质的结构等过程；在细胞质中则发挥免疫调节，线粒体稳态维持、神经细胞生长促进等生理功能[7]。此外，当HMGB1通过坏死、凋亡细胞释放或免疫细胞主动分泌至胞外后，其可与晚期糖基化终产物受体（Receptor for Advanced Glycation End Products，RAGE）特异性结合，启动下游信号通路。作为多效性细胞信号转导枢纽，RAGE-HMGB1信号通路可在炎症应答、细胞分化调控及肿瘤转移等病理过程中发挥关键作用。最近的研究表明，中性粒细胞及巨噬细胞中HMGB1可通过Toll样受体（TLR）-2和TLR-4受体复合物激活MyD88依赖性的信号级联反应，从而进一步驱动NF-κB转录因子的活化[8]。
图1.HMGB1调节细胞增殖、细胞死亡和转移[9]
Ⅱ、作用机制
HMGB1的生物学功能主要由PI3K/Akt、NF-κB（p65）和MAPK（ERK1/2，p38）信号转导通路介导。
① PI3K/Akt信号通路
HMGB1通过结合RAGE或TLR2/4受体，直接或间接激活PI3K/Akt通路，影响细胞存活、炎症和疾病进展。PI3K由一个催化结构域（p110）和一个调节结构域（p85）组成，可被G蛋白偶联受体、RTK、IGF-R和B细胞受体激活。激活的PI3K催化PIP2向PIP3的转化，生成的PIP3进一步激活PDK1，从而介导PDK1对AKT蛋白Thr308位点的磷酸化激活。此外，PDK2也可通过磷酸化AKT蛋白的Ser473位点，激活PI3K/AKT信号通路。激活的AKT可通过与许多下游信号分子（如p21、p27、TGFβ、ataxin-1、GABA受体、Bad、NF-κB和mTOR）相互作用来调节增殖、凋亡、迁移、侵袭、分化与血管生成等细胞生物学功能。
图2.PI3K/AKT信号通路的激活过程[10]
②经典NF-κB信号通路
HMGB1在炎症微环境中通过激活NF-κB信号网络发挥关键调控作用。在经典NF-κB激活通路中，IκB激酶（IKK）复合物作为核心催化单元，其结构包含两个催化亚基（IKKα/IKKβ）和一个调控亚基（IKKγ）。当IKK复合体被激活后，通过特异性磷酸化IκB蛋白的N端调控域，触发IκB的泛素化修饰及蛋白酶体依赖性降解。这一级联反应最终导致p50/RelA异源二聚体从IκB介导的胞质滞留中释放，释放后的NF-κB二聚体可通过特定的翻译后修饰作用，进一步促进其易位到细胞核。进入细胞核后，NF-κB二聚体能够与靶基因启动子或增强子区域的特定κB位点结合，从而驱动靶基因的转录。
图3.经典NF-κB信号通路机制示意图[11]
③MAPK信号通路
MAPK的激活是细胞内磷酸化级联反应的最终步骤，经典的MAPK级联反应包括MAPKKKK(如Ras、Rho)一MAPKK激酶(MAPKKK)一将MAPKK丝氨酸/苏氨酸磷酸化一激活的MAPKK将MAPK的苏氨酸/酪氨酸双重磷酸化，激活MAPK。MAPK信号转导通路中存在的增强因子，可与MAPKKKs、MAPKKs和MAPKs结合，增加上游激酶对它们的激活能力。
MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路有三级的信号传递过程：MAPK，MAPK激酶（MEK或MKK）以及MAPK激酶的激酶（MEKK或MKKK）。这三种激酶能依次激活，共同调节着细胞的生长、分化、应激、炎症反应等多种重要的生理/病理效应。
到目前为止，研究最广泛的哺乳动物MAPK组是ERK1/2、JNK和p38亚型,其中HMGB1执行ERK1/2，p38通路。
图4.有丝分裂原、细胞因子和细胞应激促进不同MAPK通路的激活[12]
临床应用
01
炎症性疾病
HMGB1在多种炎症性疾病中发挥核心作用。它通过激活免疫细胞、促进炎症因子释放和加剧组织损伤，参与脓毒症、类风湿性关节炎（RA）和炎症性肠病（IBD）等疾病的发病过程。因此HMGB1在炎症性疾病中既是关键促炎介质，也是潜在治疗靶点。
02
自身免疫性疾病
HMGB1通过促进自身抗原呈递、增强炎症反应和破坏免疫耐受，加剧疾病进展，并在系统性红斑狼疮、糖尿病发挥重要作用。HMGB1促进肾脏巨噬细胞浸润和系膜细胞增殖，加剧肾损伤，同时HMGB1在1型糖尿病患者血清和胰岛中高表达，促进胰岛β细胞破坏，并在肥胖和2型糖尿病患者血清中升高。这说明HMGB1在自身免疫性疾病进展中起关键作用。
03
败血症和失血性休克
HMGB1在败血症和失血性休克表现出特征性的延迟释放模式，在TNF刺激巨噬细胞下介导晚期炎症反应。此外，HMGB1不仅自身作为晚期炎症介质，还能刺激其他致炎因子释放，形成正反馈循环，在脓毒症继发性器官损伤和休克后炎症反应中起关键作用。
04
肿瘤的双重作用
HMGB1在肿瘤微环境（TME）中具有双重作用：一方面HMGB1可通过促进肿瘤细胞增殖、诱导新生肿瘤血管生成、塑造免疫抑制环境以及增强促侵袭转移特性等机制发挥促癌作用；另一方面，HMGB1可介导免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death,ICD），提高抗肿瘤免疫力，起到抗癌的作用。这些功能可为靶向干预治疗肿瘤提供重要理论依据。
05
神经元发育调控功能
HMGB1在神经系统中呈现特异性的亚细胞分布特征，其高表达于神经元胞体与轴突的胞质区室，并与外周胶质细胞器存在共定位现象。功能研究表明，在大鼠原代神经元体外培养体系中，抗HMGB1抗体可显著抑制轴突生长。这说明HMGB1在神经生长发育过程中起着非常重要的作用。
06
影响凝血、纤溶系统功能
HMGB1是一种强有力的肝素结合蛋白，不仅可诱导内皮细胞释放纤溶蛋白酶原激活因子抑制物和组织型纤溶蛋白酶原激活物，还能间接促进细胞表面纤溶酶原的产生。HMGB1通过结合肝素并调控内皮细胞释放PAI-1和t-PA，同时促进纤溶酶原生成，破坏凝血-纤溶平衡，增加血栓形成风险。这表明HMGB1在凝血、纤溶系统进展中起关键作用。
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[1]Yang H, Wang H, Andersson U. Targeting Inflammation Driven by HMGB1. Front Immunol. 2020 Mar 20;11:484.
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